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2025年3月31日

金宝搏App下载生物發佈2024年度業績報告

2024年度，總收益約為人民幣206.2百萬元，主要來自與TRC 2004, Inc.簽訂的許可及股權協議的收入。
成功實現輕資產轉型，188宝金博beat手机版運營成本大幅降低。截至2024年12月底，現金結餘約為人民幣10.59億元。2024年度研發和行政總體開支約為人民幣274.5百萬元，較2023年度大幅降低約60.2%。
2024年9月13日，金宝搏App下载生物與億騰醫藥簽訂合併協議，以期實現“研發驅動”與“產品商業化”的雙向賦能。雙方在研發、銷售、生產、財務等環節的深度整合，將有望提升集團的市場競爭力。
2024年8月2日，金宝搏App下载生物與TRC 2004, Inc. 訂立授權合約及股權協議，共同開發、使用、製造、商業化及以其他方式利用GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)，並將合力探索GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體）在自身免疫疾病方面的潛力。
來羅西利(GB491,Lerociclib)聯合來曲唑的晚期一線乳腺癌三期臨床研究期中分析達到主要終點，於2024年2月28日正式向中國國家藥品監督管理局(NMPA)遞交治療既往未接受過系統性抗腫瘤治療的激素受體(HR)陽性、人表皮生長因數受體2陰性（HR+╱HER2-）局部晚期或轉移性乳腺癌（晚期一線乳腺癌）的新藥上市申請（NDA），並於2024年3月13日獲得正式受理。2024年9月完成臨床現場核查，2024年12月完成遞交NDA發補材料。
來羅西利片(GB491，Lerociclib)用於與氟維司群聯用治療既往接受內分泌治療後疾病進展的HR+╱HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者（晚期二線乳腺癌）的新藥上市申請（NDA），在2024年也取得良好進展。於2024年3月完成NDA發補材料遞交；2024年5月完成中檢院藥檢；2024年9月及10月完成原料藥和製劑生產廠的NDA批准前境外生產現場核查；2024年12月向中國食品藥品檢定研究院（CFDI）遞交生產核查跟進事項報告及資料，並於2025年2月24日國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）正式接受新藥上市申請批准前境外生產現場核查跟進事項報告，重新啟動晚期2線乳腺癌NDA審評。
GB268 （抗PD-1/VEGF/CTLA-4，三特異性抗體）是金宝搏App下载生物自主研發的一款有顯著創新性的三特異性抗體，有潛力成為一款升級版的免疫檢查點抑制劑。GB268於2024年進入臨床前（preIND）開發階段，於2025年3月已經完成重複給藥4周食蟹猴GLP毒理研究，多次藥後動物未見嚴重藥物相關不良反應，並完成中試規模的GMP生產。
GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)的I/II期淋巴瘤臨床試驗於2024年完成，並2024年7月完成臨床研究報告。
GB263T(EGFR/cMET/cMET，三特異性抗體)I/II期臨床試驗已經完成劑量爬坡，3代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療失敗患者見到初步療效，研究資料被2024年歐洲腫瘤學會年會（ESMO）接受，並於2024年9月14日發表。
已完成多個臨床前候選化合物（PCC）或接近PCC階段的雙/多抗分子開發，；其中2個三特異性抗體分子的研究摘要（GB268 抗PD-1/VEGF/CTLA-4三抗，和GBD218 CD3/BCMA/GPRC5d）已被2024年美國癌症研究協會年會（AACR）接受發表。

2025年3月31日，中國上海 —— 金宝搏App下载生物藥業（開曼）控股有限188宝金博beat手机版（簡稱“金宝搏App下载生物”或“188宝金博beat手机版”，股票代碼：6998.HK）公佈2024年度業績，分享188宝金博beat手机版在此期間的業務亮點、財務業績，以及可預見的發展前景。

金宝搏App下载生物首席執行官郭峰博士表示： “金宝搏App下载生物將進一步聚焦潛在全球腫瘤和自身免疫性疾病FIC和BIC創新管線，並通過制定和執行全方位戰略來優化、豐富現有產品組合，開展最具潛力產生臨床效果及商業可行藥物的分子研究，以實現著力解決中國乃至全球尚未滿足的醫療需求的使命。同時金宝搏App下载生物進一步優化架構，並通過多種靈活的外部合作形式，成功實現企業的輕資產模式，大幅降低運營成本。降本增效的同時，積極開展戰略合作，與億騰醫藥簽署合併協定以實現“研發驅動”與“產品商業化”的雙向賦能，預期將提升集團的市場競爭力。達成多個和國際&國內188宝金博beat手机版的BD合作，聚焦推進核心管線臨床前和臨床開發和新藥上市申請報批。”

財務摘要

於報告期內，總收益約為人民幣206.2百萬元，主要來自與TRC 2004, Inc.簽訂的許可及股權協議的收入。
成功實現輕資產轉型後，188宝金博beat手机版運營成本大幅降低。截至2024年12月31日止年度研發和行政總體開支約為人民幣274.5百萬元，而截至2023年12月31日止年度則約為人民幣689.5百萬元。2024年開支較2023年大幅降低約60.2%。
於報告期內，研發開支約為人民幣202.8百萬元，而截至2023年12月31日止年度則約為人民幣564.3百萬元。該減少主要由於(i)員工薪酬福利開支減少；(ii)新藥研發費及臨床試驗開支減少；及(iii)所用原材料及耗料減少。
於報告期內，全面虧損總額約為人民幣51.5百萬元，而截至2023年12月31日止年度則約為人民幣676.0百萬元。該減少主要由於收益增加及開支減少。
截至2024年12月底，現金結餘約為人民幣10.59億元，足夠支持188宝金博beat手机版未來5年的穩定運營。

合縱連橫 拓展邊界

2024年9月13日，金宝搏App下载生物與億騰醫藥集團有限188宝金博beat手机版（億騰醫藥）訂立合併協定，將通過合併方式收購億騰醫藥（建議合併），作為代價，金宝搏App下载生物將向億騰醫藥的股東配發及發行股份（代價股份）。緊隨建議合併完成後，原億騰醫藥股東將持有金宝搏App下载生物經配發及發行代價股份擴大的已發行股份約77%，而金宝搏App下载生物股東將持有約23%（最終發行規模視乎建議合併交割時的相關股份數）。

金宝搏App下载生物主要從事腫瘤及自體免疫藥物的開發及商業化，透過建立豐富及創新的候選藥物及管線，致力於「首先為中國患者提供創新療法，並逐步為全球患者提供創新療法」。隨著來羅西利(GB491,Lerociclib)商業化在即，金宝搏App下载生物的發展到了一個重要的階段，需要有強大的商業能力來把握著一切可能的市場機遇。金宝搏App下载生物的其他藥品亦處於臨床開發階段，因此需要有強大而持續的現金流支援該階段研發工作，並需要為後期產品的後續產品推出加強其商業化能力，以便在競爭激烈的醫藥行業中保持領先地位。
經評估多家潛在目標188宝金博beat手机版後，金宝搏App下载生物與億騰醫藥進行合併符合本188宝金博beat手机版及股東的整體利益，原因如下：

億騰醫藥領先的具有巨大市場潛力的創新專利藥物和具有競爭市場優勢的原研產品的多元化組合：
億騰醫藥已建立包括六種主要產品的多元化產品組合，專注於中國規模最大、增長最快的治療領域，其中包括三種已商業化的原研產品（即穩可信、希刻勞及億瑞平）及三種創新領先專利藥品（唯思沛、穩可達及景助達）。
億騰醫藥完善的商業化平臺支援穩健的財務業績：截至2023年12月31日，億騰醫藥三大主要商業化原研產品的總收入合計人民幣2,191.9百萬元。億騰醫藥穩健且持續的現金流將會為金宝搏App下载生物在研產品的研發帶來有力的支持，包括正在進行和計畫進行的臨床試驗、適應症擴展以及註冊備案準備工作。
億騰醫藥具有行業領先的銷售及行銷網路支援協同管線的未來商業化：億騰醫藥擁有完善的銷售及行銷系統。並在行銷效率及人均產出方面擁有超過二十年的良好往績記錄。截至2024年6月30日，億騰醫藥擁有超過900名銷售代表，遍佈中國30個省份，覆蓋超過12,000家醫院。億騰醫藥的的景助達（一種HDAC抑制劑，用於治療HR+╱HER2-乳腺癌）預計將與金宝搏App下载生物核心產品來羅西利(GB491,Lerociclib)在商業化方面及HR+╱HER2-晚期乳腺癌治療方面產生非常強的協同效應。鑒於億騰醫藥完善的銷售及分銷網路以及成熟且全面的生產系統，雙方的合併將顯著增強來羅西利(GB491,Lerociclib)未來商業化的成功機會。
億騰醫藥擁有先進的規模化製造平臺及全球供應鏈管理體系：億騰醫藥建立起了符合國際水準的本地製造平臺、人才團隊以及管理體系，形成針對同業的關鍵競爭護城河。億騰醫藥亦利用其跨區域供應鏈管理及協調能力管理端到端全球供應鏈，並利用其與供應商的長期關係確保供應鏈的效率及穩定性。該內部核心生產能力將對金宝搏App下载生物來羅西利(GB491,Lerociclib)的商業化生產供應至關重要，並成為雙方未來成功的基石。

建議合併的代價將透過發行代價股份的方式悉數結算，金宝搏App下载生物不會有現金支出。合併完成後，經擴大集團將有充足現金資源以發展及擴展業務。
建議合併是金宝搏App下载生物向成熟且全面整合的生物製藥188宝金博beat手机版邁出的關鍵一步。億騰醫藥擁有的生產運營、國際供應鏈管理、上市許可持有人管理能力及商業化能力對原研品牌藥產品的商業化及上市至關重要。億騰醫藥的持續豐沛現金流亦是創新藥物研發保持領先的重要支撐。於合併完成後，億騰醫藥研發設施的相關不足亦可得到解決。雙方的合併將為金宝搏App下载生物及億騰醫藥帶來互補及協同效應，並為合併後188宝金博beat手机版的可持續發展奠定良好的基礎。
目前，金宝搏App下载生物及億騰醫藥正在籌備新上市申請。預期將於2025年4月底前提交新上市申請。

GB261(CD3/CD20)雙抗成功出海

2024年8月2日，金宝搏App下载生物與TRC 2004, Inc.（一家由Two River, LLC及ThirdRock Ventures在美利堅合眾國德拉瓦州共同創立的188宝金博beat手机版）訂立授權合約及股權協議。根據授權合約，金宝搏App下载生物授予TRC 2004, Inc.全球獨家許可（不包括中國大陸、香港、澳門及臺灣），以開發、使用、製造、商業化及以其他方式利用GB261 （CD20/CD3，雙特異性抗體）。雙方的合作將主要集中在探索GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體）在自身免疫疾病方面的潛力。

金宝搏App下载生物將獲得：(i)TRC 2004, Inc.數量可觀的股權；(ii)數千萬美元的首付款；(iii)高達4.43億美元的里程碑付款；及(iv)占淨銷售額個位數到雙位數百分比的分層特許權使用費。
2024年9月，Candid Therapeutics合併TRC 2004, Inc.。前者擁有經驗豐富的管理團隊，包括首席執行官Ken Song。GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體）的成功出海國際合作體現了國際一流生物科技投資機構及管理團隊對金宝搏App下载生物新藥研發和創新管線的認可。

積極推進臨床管線開發，獲得廣泛認可

來羅西利(GB491,Lerociclib)1線及2線新藥上市申請高效、順利推進中

來羅西利(GB491,Lerociclib)是新型、有效、高選擇性口服CDK4/6抑制劑，與內分泌治療相結合，治療晚期乳腺癌；由金宝搏App下载生物與G1 Therapeutics聯合研發。

中國國家藥品監督管理局(NMPA)於2023年3月28日正式受理來羅西利(GB491,Lerociclib)用於與氟維司群聯用治療既往接受內分泌治療後疾病進展的HR+/HER2–局部晚期或轉移性乳腺癌患者（晚期二線乳腺癌）的新藥上市申請（NDA）。並於2023年8月31日完成臨床現場核查。2024年3月完成遞交NDA發補材料，2024年5月完成中檢院藥檢，2024年9月及10月完成原料藥和製劑生產廠的新藥上市申請批准前境外生產現場核查，2024年12月向中國食品藥品檢定研究院（CFDI）遞交生產核查跟進事項報告及資料。

2024年2月28日，金宝搏App下载生物正式向NMPA遞交來羅西利(GB491, Lerociclib)用於與來曲唑聯用治療既往未接受過系統性抗腫瘤治療的激素受體(HR)陽性、人表皮生長因數受體2陰性(HR+/HER2–)局部晚期或轉移性乳腺癌（晚期一線乳腺癌）的新藥上市申請。並於2024年3月13日獲得正式受理，2024年9月完成臨床現場核查，2024年12月完成遞交NDA發補材料。

獨立資料監察委員會(IDMC)對來羅西利聯合來曲唑治療晚期一線乳腺癌三期臨床試驗的期中分析進行了療效和安全性資料評估，IDMC建議本臨床試驗已經達到預設的期中分析療效統計學顯著差異要求且安全耐受。
期中分析結果顯示來羅西利顯著降低患者疾病進展風險超過50%。基於研究者評估的PFS：來羅西利聯合來曲唑組對比安慰劑聯合來曲唑組疾病進展的風險比(95% CI)和p值分別為0.464 (0.293，0.733)，p=0.0004；研究者評估的中位PFS在來羅西利組未達到，在安慰劑組為16.56個月。基於獨立評審委員會評估的PFS：風險比(95% CI)和p值分別為0.457 (0.274, 0.761)，p=0.0011。
安全性優勢再次得到驗證：胃腸道不良事件總體發生率較低，且程度較輕，僅1例患者（0.7%）發生3級腹瀉，無≥3級的噁心及嘔吐發生，4級中性粒細胞降低發生率僅5.1%。
期中分析結果在2024年6月的ASCO年會上以壁報形式進行展示。

來羅西利(GB491, Lerociclib)優異的療效及安全性特點將為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更優的治療選擇：

HR+/HER2-是最常見的晚期乳腺癌亞型，其治療已進入靶向治療時代，多部指南推薦CDK4/6抑制劑聯合治療作為晚期乳腺癌首選治療方案。
創新的分子結構，對靶點的特異性及高效性，獨特的藥物代謝動力學╱藥物效應動力學（PK/PD），使得來羅西利可連續口服給藥，無需治療假期，實現持續的靶點抑制和抗腫瘤作用的同時，顯著減少了CDK4/6抑制劑常見的不良反應如嚴重的骨髓抑制和腹瀉等。
來羅西利在兩項3期研究中均體現了卓越的療效及安全耐受性，充分驗證了來羅西利在臨床上的差異化優勢。
LEONARDA-1臨床研究顯示來羅西利+氟維斯群治療較氟維司群單藥，顯著降低既往內分泌治療失敗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疾病進展及死亡風險，研究者評估風險比率（HR）：0.451；盲態獨立中心閱片（BICR）評估：HR 0.353；研究者評估中位無進展生存期（mPFS）(月) 11.07 vs. 5.49；BICR評估mPFS(月) 11.93 vs. 5.75。且各預設亞組與總體療效一致。本研究入組的難治患者（如肝轉移，原發內分泌治療耐藥，轉移器官數目≥4，晚期一線接受過化療等）比例高，來羅西利在難治人群中，亦大幅度提高了患者的PFS。LEONARDA-1臨床研究顯示來羅西利與其它已上市CDK4/6抑制劑相比，安全耐受性的綜合優勢明顯；腹瀉發生率低19.7%，3/4級骨髓抑制比例較低，中性粒細胞4級發生率僅5.1%。
LEONARDA-2臨床研究在與來曲唑聯用治療既往未接受過系統性抗腫瘤治療的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者中同樣展示了優異的療效及安全性。

期中分析結果顯示來羅西利顯著降低患者疾病進展風險超過50%，基於研究者評估的PFS：風險比(95% CI)和p值分別為0.464 (0.293, 0.733)，p=0.0004； mPFS在來羅西利組。基於獨立評審委員會評估的PFS：風險比(95% CI)和p值分別為0.457 (0.274, 0.761)， p=0.0011。
安全性優勢再次得到驗證：胃腸道不良事件（AE）總體發生率較低，且程度較輕，僅1例患者(0.7%)發生3級腹瀉。無≥3級的噁心及嘔吐發生， 4級中性粒細胞降低發生率僅占患者中的5.1%。

來羅西利(GB491, Lerociclib)當地語系化生產技術轉移工作已經啟動。
2024年9月13日，金宝搏App下载生物與億騰醫藥訂立來羅西利(GB491,Lerociclib)外包管理協議，同意委託億騰醫藥管理來羅西利(GB491,Lerociclib)的所有相關事宜（包括提交新藥申請、製造、供應鏈管理及任何其他相關事宜）提供服務。
來羅西利(GB491,Lerociclib) 新藥上市申請批准前境外生產現場核查報告於2025年2月24日被CDE正式接受，並重新啟動晚期2線乳腺癌NDA審評。
《自然通訊》雜誌(Nature Communications)於2025年1月16日，發表了以「來羅西利片（GB491, Lerociclib）聯合氟維司群治療既往接受內分泌治療後疾病進展的激素受體(HR)陽性、人表皮生長因數受體2(HER2)陰性(HR+╱HER2-)局部晚期或轉移性乳腺癌： LEONARDA-1一項III期隨機試驗」為題的三期研究（LEONARDA-1）結果的文章。 LEONARDA-1三期研究(ClinicalTrials.govidentifier, NCT05054751)由中國工程院院士、中國醫學科學院腫瘤醫院、腫瘤醫學教授醫學博士徐兵河院士作為研究牽頭人。

GB268(抗PD-1/VEGF/CTLA-4，三特異性抗體)

GB268 是金宝搏App下载生物自主研發的一款有顯著創新性的三特異性抗體，特異性阻斷PD-1、VEGF和CTLA-4的信號通路。為了減少CTLA4抑制誘導的不良反應，CTLA-4臂僅部分阻斷CTLA4與其配體CD80/CD86的相互作用，而且，CTLA-4臂的結合高度依賴於PD-1臂的結合。臨床前資料顯示GB268高效的抗腫瘤活性。同時，免疫相關的不良反應得到緩解。因此，GB268可能成為一種很有前途的癌症治療新方法。

在多個PBMC人源化模型中，包括A375黑色素瘤模型、HT29結直腸癌模型和NCI-H460 NSCLC模型等，與PD-1/CTLA-4bsAb和PD-1/VEGF bsAb，或PD-1，CTLA-4，VEGF三款單抗組合相比，GB268表現出更好的抗腫瘤療效。
在使用hPD1/hCTLA4KI小鼠的關節炎誘導模型中，GB268比卡度尼利單抗（Cadonilimab）提高了耐受性，安全性至少比伊匹單抗（ipilimumab）聯合納武單抗OPDIVO提高了20倍。

GB268(抗PD-1/VEGF/CTLA-4，三特異性抗體) 於2024年進入臨床前preIND enabling開發階段，開展CMC工藝開發及GLP毒理研究。初步結果提示該三抗分子的成藥性和穩定性良好，食蟹猴4周預毒理實驗高中低劑量組均未見顯著藥物相關毒性。

GB268（抗PD-1/VEGF/CTLA-4）重複給藥4周食蟹猴GLP毒理實驗於2025年3月已經完成，多次藥後動物未見嚴重藥物相關不良反應。並且中試規模的GMP生產已經完成。

GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)

GB261(CD20/CD3，雙特異性抗體)是第一個與CD3低親和力結合並保持Fc功能（ADCC和CDC）的T細胞銜接器(T-cell Engager)。GB261通過體外測定和體內模型顯著抑制rituximab耐藥癌細胞的增長，T細胞啟動的同時相較同類產品有較低的細胞因數釋放。因此，GB261對於B細胞惡性腫瘤是一款非常有潛力的雙特異性治療抗體。較其他CD3/CD20抑制劑具有顯著的競爭優勢，GB261有望成為一種更好更安全的T細胞接合器治療藥物。

GB261 I/II期淋巴瘤臨床試驗由北京大學腫瘤醫院牽頭，在澳大利亞及中國多個臨床研究中心開展並於2024年完成，在2024年7月完成臨床研究報告。在澳大利亞研究中心進行的低劑量（3mg）劑量爬坡中即在復發難治的彌漫大B細胞淋巴瘤（rrDLBCL）患者中觀察到完全且持續的緩解，試驗中獲得的良好的安全性和藥代動力學特點以及臨床抗腫瘤活性與GB261的分子設計機制相一致，展現出富有前景的療效和良好的安全性。

GB261 I/II期研究的初步結果在第65屆美國血液學年會（ASH）以壁報形式展現：

GB261是一種新型的高度差異化的CD20/CD3雙特異性抗體，是首個臨床階段Fc+ CD20/CD3 T細胞激發劑。在既往接受過多種方案治療失敗的B-NHL患者中，GB261顯示出具有高度優勢的安全性/療效平衡。與其他CD20/CD3雙特異性抗體相比，GB261的安全性非常優異，特別表現在CRS為輕度、一過性且發生率較低。GB261治療後，展示出較早、深入且持久的有效性。此外，某些經過其他CD20/CD3治療失敗的患者仍然從GB261獲益，為GB261獨特和高度差異化的作用機制提供了臨床支援。

GB263T（EGFR/cMET/cMET，三特異性抗體）

GB263T（EFGR/cMET/cMET，三特異性抗體）是全球首個EGFR/cMET/cMET三特異性抗體，靶向EGFR和兩個不同cMET表位，如此設計乃為增強其安全性和有效性。 GB263T具有高度差異化的設計，表現出多種作用機制，可同時抑制原發性及繼發性EGFR突變及cMET信號通路。

臨床前研究表明，與Amivantamab (JNJ-372)類似物相比，GB263T有效地阻斷了EGFR和c-MET的配體誘導磷酸化，並顯示出對EGFR和cMET信號通路更佳的雙重抑制。同時，GB263T有效誘導了EGFR和cMET內吞，並顯著降低EGFR與cMET的蛋白表達水準。GB263T在數種不同的腫瘤模型中的腫瘤抑制出現顯著的劑量依賴性，包括EGFR外顯子20插入、EGFR外顯子19缺失、C797S突變及各種cMET表達異常。在食蟹猴毒理研究中，經四周觀察後，並未觀察到任何顯著毒副反應，即使是在高劑量組。

截至2023年12月31日，共15例患者接受了至少一次GB263T治療。所有患者既往均接受過3代EGFR-TKI和含鉑化療治療，既往接受系統治療的中位元線數為3線。更新的研究資料已被2024年歐洲腫瘤學會年會（ESMO）接受，並於2024年9月14日發表。
GB263T在治療劑量（1260-1680mg）顯示出富有前景的療效。
- EGFR敏感突變且接受3代TKI治療耐藥且化療後進展的患者，在治療劑量1260/1680mg下的客觀有效率（經確認的ORR）為28.6%。
- 3例接受3代TKI治療後產生耐藥性cMET改變的患者可觀察到明確的獲益(2 例PR，1例持久的SD)，在資料截止日治療時間分別超過12個月（840mg，SD患者），10個月（1260mg，PR患者）以及8個月（1680mg，PR患者）。
同時顯示了具有優勢的安全性特徵。
- 輸液相關反應發生率較低（33.3%），且程度較輕，無≥3及輸液反應；在有效劑量下發生率僅有10%，且均為1級；
- 其它常見的治療相關的AE為皮疹（60%）、乏力（40%）、甲溝炎（40%），均為輕度（1/2級）；
- 未發生MET靶點相關的外周水腫毒性；未發生靜脈血栓。

專注開發具有FIC/BIC潛力的靶點和專案

截至2024年12月31日，金宝搏App下载生物已完成多個PCC或者接近PCC階段的雙多抗分子開發，均為創新性較高的有潛力成為同類最佳的雙/多特異性抗體項目；

2個三特異性抗體分子的摘要已被2024年美國癌症研究協會年會（AACR）接受發表。

“單靶點和雙特異性抗體”專題，編號：PO.IM01.06
- 標題：“GB268，一種靶向PD-1/CTLA-4/VEGF的三特異性抗體，在臨床前研究中顯示療效增強且毒性降低”
- 摘要
  - 研究背景：
    - 使用抗pd1/PD-L1等免疫檢查點調節劑的免疫治療已被廣泛應用於癌症治療。聯合使用抗pd1和抗ctla4抑制劑可提高療效，但也伴有嚴重的免疫相關不良事件（irAEs），這限制了其臨床應用。針對PD-1/CTLA-4的雙特異性抗體，如卡度尼利單抗（Cadonilimab），在宮頸癌中已顯示出改善的臨床效益並減少免疫相關不良事件。血管內皮生長因數（VEGF）在各種實體腫瘤中過表達，抗VEGF藥物抑制新生血管。貝伐珠單抗（bevacizumab）和PD-1/PD-L1阻斷劑的聯合應用顯示出持久的和顯著的抗腫瘤作用。三抗分子GB268特異性靶向PD-1、CTLA-4和VEGF，臨床前結果顯示三靶點疊加的功效而安全性良好。
  - 方法：
    - GB268是一種具有對稱結構的六價抗體，由抗pd-1 VHH抗體、抗CTLA-4 VHH抗體和抗VEGF常規抗體組成。分子設計及各個臂的活性基於生物學特徵進行了調整與摸索，以達到功能上的平衡。Fc段引入L234A/L235A突變。
  - 結果：
    - GB268特異性結合PD-1、VEGF和CTLA-4，有效阻斷PD-1和VEGF通路。為了減少CTLA4抑制誘導的AEs，CTLA-4臂僅部分阻斷CTLA4與其配體CD80/CD86的相互作用，而且，CTLA-4臂的結合高度依賴於PD-1臂的結合。GB268在小鼠模型中表現出強大的抗腫瘤療效，且毒性減弱。在多個PBMC人源化模型中，包括A375黑色素瘤模型、HT29結直腸癌模型和NCI-H460 NSCLC模型等，與PD-1/CTLA-4bsAb和PD-1/VEGF bsAb，或PD-1，CTLA-4，VEGF三款單抗組合相比，GB268表現出更好的抗腫瘤療效。在使用hPD1/hCTLA4KI小鼠的關節炎誘導模型中，GB268比卡度尼利單抗（Cadonilimab）提高了耐受性，安全性至少比伊匹單（ipilimumab）聯合納武單抗OPDIVO提高了20倍。
  - 結論：
    - GB268是一款具有創新設計的抗pd-1/CTLA-4/VEGF三特異性抗體。臨床前資料顯示GB268高效的抗腫瘤活性。同時，免疫相關的不良反應（AEs）得到緩解。因此，GB268可能成為一種很有前途的癌症治療新方法。

“最新研究：免疫學2”專題，編號：LBPO.IM02
- 標題：“GBD218——靶向BCMA和GPRC5D的三特異性T細胞銜接器（TCE）用於多發性骨髓瘤的治療”
- 摘要
  - 研發背景：
    - 多發性骨髓瘤（MM）占所有血液癌的10%。多發性骨髓瘤的最新治療進展已經極大地提高了總體反應率和生存率，然而多數患者最終都會復發，治療預後仍較差。雖然靶向BCMA或GPRC5D的CAR-T和T細胞銜接器（TCE）治療多發性骨髓瘤（MM）效果顯著，但仍存在耐藥性。由於BCMA和GPRC5D在多發性骨髓瘤（MM）中的表達是異質性的，為了進一步提高整體反應和存活率，金宝搏App下载生物自研了三特異性T細胞銜接器（TCE）GBD218，同時靶向BCMA和GPRC5D。
  - 方法：
    - 從羊駝免疫文庫中篩選抗BCMA和GPRC5D納米體。通過多輪體外活性和藥物理化性評價優化三特異性抗體的格式。在PBMC-人源化的異種移植小鼠模型中，評估了其對體內腫瘤生長的抑制作用。
  - 結果：
    - GBD218可以有效地結合hBCMA（KD=0.4nM）和hGPRC5D（細胞結合EC50 ~ 2nM）。為了減少CRS和其他與TCEs相關的潛在AEs，GBD218使用了相對低親和力的抗CD3。在基於細胞的功能分析中，GBD218對不同表達水準的BCMA和GPRC5D的單陽性和雙陽性MM細胞系顯示出有效的細胞殺傷，且平衡了良好的殺傷效果和CRS的低風險。體外結果顯示，GBD218相比特立妥單抗（teclistamab）、塔奎妥單抗（Talquetamab）單用及聯合用藥具有更優越的體外殺傷活性，表明GBD218通過雙靶向BCMA和GPRC5D具有協同作用。在異種移植模型中，GBD218顯示出良好的抗腫瘤活性，這表明GBD218作為是一款具有潛力的多發性骨髓瘤（MM）治療藥物。
  - 結論：
    - GBD218是一款三特異性抗體，在體內外均具有強大的抗腫瘤活性。GBD218能有效殺死表達BCMA和/或表達GPRC5D的多發性骨髓瘤細胞，將有望提高多發性骨髓瘤（MM）患者的治療應答率和生存率。

聚焦資源、優化推進

金宝搏App下载生物在2024年度進一步優化架構，並通過多種靈活的外部合作形式，成功實現企業的輕資產模式，大幅降低運營成本。降本增效的同時，積極開展戰略合作，簽署合併協議，並達成多個管線BD合作，聚焦推進核心管線開發和新藥報批。金宝搏App下载生物與億騰醫藥的合併預計於2025年上半年遞交聯交所申請，2025年下半年交割。

來羅西利(GB491, Lerociclib) 用於與氟維司群聯用治療既往接受內分泌治療後疾病進展的HR+╱HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者（晚期二線乳腺癌）的新藥上市申請，以及來羅西利片(GB491, Lerociclib)用於與來曲唑聯用治療既往未接受過系統性抗腫瘤治療的激素受體(HR)陽性、人表皮生長因數受體2陰性（HR+╱HER2-）局部晚期或轉移性乳腺癌（晚期一線乳腺癌）的新藥上市申請，預計2025年獲批上市。來羅西利(GB491, Lerociclib)當地語系化生產技術轉移工作已同步開展。金宝搏App下载生物正在積極開展戰略合作，全力推進與億騰醫藥合併進程及來羅西利(GB491, Lerociclib)獲批上市。

聚焦高品質的源頭創新，金宝搏App下载生物正在持續積極探索旗下早期發現高度差異化研發平臺、技術和開發專案，持續專注推進腫瘤和自身免疫性疾病重點專案、多維度探索FIC/BIC潛力，做到效率與成本的有效平衡。2025年度，金宝搏App下载生物將積極推進GB268 臨床研究審批（IND）及首次人體（FIH）臨床試驗。並基於全球GB263T （EGFR/cMET/cMET，三特異性抗體）的臨床概念驗證資料，積極開展國際合作。

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